CANDESARTAN CILEXETIL
Candesartan cilexetili
C33H34N6O6 Signor 611
[145040-37-5]
DEFINIZIONE
(1RS)-1-[[(Cicloesilossi)carbonil]ossi]etile
2-etossi-1-[[2′-(1H-tetrazolo-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazolo-7-carbossilato.
Contenuto: dal 99,0 al 101,0% (sostanza anidra).
PRODUZIONE
Poiché le N-nitrosammine sono classificate come probabili cancerogeni per l’uomo, la loro presenza nel candesartan cilexetil deve essere evitata o limitata il più possibile. Per questo motivo, ci si aspetta che i produttori di candesartan cilexetil per uso umano eseguano una valutazione del rischio di formazione e contaminazione di N-nitrosammina durante il processo di produzione; se questa valutazione identifica un rischio potenziale, il processo di produzione deve essere modificato per ridurre al minimo la contaminazione e deve essere implementata una strategia di controllo per rilevare e controllare le impurezze di N-nitrosammina in candesartan cilexetil. Il capitolo generale 2.5.42. Le N-nitrosammine nelle sostanze attive sono disponibili per assistere i produttori.
PERSONAGGI
Aspetto: polvere bianca o quasi bianca.
Solubilità: praticamente insolubile in acqua, facilmente solubile in cloruro di metilene e leggermente solubile in etanolo anidro.
Mostra polimorfismo (5.9).
IDENTIFICAZIONE
Spettrofotometria di assorbimento infrarosso (2.2.24).
Confronto: candesartan cilexetil CRS.
Se gli spettri ottenuti mostrano differenze, sciogliere la sostanza da esaminare e la sostanza di riferimento separatamente in etanolo anidro R, evaporare a secchezza e registrare nuovi spettri utilizzando i residui.
PROVE
Sostanze correlate. Cromatografia liquida (2.2.29). Preparare le soluzioni immediatamente prima dell'uso.
Miscela di solventi: acqua R, acetonitrile R (40:60 V/V).
Soluzione di prova. Sciogliere 20 mg della sostanza da esaminare in 50,0 mL della miscela di solventi.
Soluzione di riferimento (a). Diluire 1,0 mL della soluzione di prova a 100,0 mL con la miscela di solventi. Diluire 1,0 mL di questa soluzione a 10,0 mL con la miscela di solventi.
Soluzione di riferimento (b). Sciogliere 5 mg di candesartan cilexetil per l'idoneità del sistema CRS (contenente impurità A, B e F) nella miscela di solventi e diluire a 10 ml con la miscela di solventi.
Soluzione di riferimento (c). Sciogliere 2,5 mg di candesartan cilexetil per l'identificazione del picco CRS (contenente impurità G e H) nella miscela di solventi e diluire a 5 mL con la miscela di solventi.
Colonna:
- dimensione: l = 0,15 m, Ø = 3,9 mm;
- fase stazionaria: gel di silice ottadecilsilil end-capped per
cromatografia R (4 μm).
Fase mobile:
- fase mobile A: acido acetico glaciale R, acqua per
cromatografia R, acetonitrile R (1:43:57 V/V/V);
- fase mobile B: acido acetico glaciale R, acqua per
cromatografia R, acetonitrile R (1:10:90 V/V/V);
Tempo (min) Fase mobile A (percentuale V/V) Fase mobile B (percentuale V/V)
0- 3 100 0
3- 33 100 → 0 0 → 100
33- 40 0 100
Portata: 0,8 ml/min.
Rilevazione: spettrofotometro a 254 nm.
Iniezione: 10 μL.
Identificazione delle impurità: utilizzare il cromatogramma fornito con candesartan cilexetil per l'idoneità del sistema CRS e il cromatogramma ottenuto con la soluzione di riferimento (b) per identificare i picchi dovuti alle impurezze A, B e F; utilizzare il cromatogramma fornito con candesartan cilexetil per l'identificazione dei picchi CRS e il cromatogramma ottenuto con la soluzione di riferimento (c) per identificare i picchi dovuti alle impurità G e H.
Ritenzione relativa con riferimento a candesartan cilexetil
(tempo di ritenzione = circa 11 min): impurità G = circa 0,2;
impurità A = circa 0,4; impurità B = circa 0,5;
impurità F = circa 2,0; impurità H = circa 3,5.
Idoneità del sistema: soluzione di riferimento (b):
- risoluzione: minimo 4,0 tra i picchi dovuti alle impurità A e B.
Limiti:
- fattori di correzione: per il calcolo del contenuto, moltiplicare le aree dei picchi delle seguenti impurità per il corrispondente fattore di correzione: impurità A e G = 0,7;
impurità H = 1,6;
- impurità B: non più di 3 volte l'area del picco principale nel cromatogramma ottenuto con la soluzione di riferimento (a) (0,3 per cento);
- impurità F, G: per ciascuna impurezza, non più del doppio dell'area del picco principale nel cromatogramma ottenuto con la soluzione di riferimento (a) (0,2 per cento);
- impurità A, H: per ciascuna impurezza, non più di 1,5 volte l'area del picco principale nel cromatogramma ottenuto con la soluzione di riferimento (a) (0,15 per cento);
- impurezze non specificate: per ciascuna impurezza, non più dell'area del picco principale nel cromatogramma ottenuto con la soluzione di riferimento (a) (0,10 per cento);
- totale: non più di 6 volte l'area del picco principale nel cromatogramma ottenuto con la soluzione di riferimento (a) (0,6 per cento);
- limite di ignorabilità: 0,5 volte l'area del picco principale nel cromatogramma ottenuto con la soluzione di riferimento (a) (0,05 %).
Acqua (2.5.32): massimo 0,3 %, determinato su 60,0 mg.
Ceneri solfatate (2.4.14): massimo 0,1 %, determinato su 1,0 g.
SAGGIO
Sciogliere 0,500 g in 60 mL di acido acetico glaciale R. Titolare immediatamente con acido perclorico 0,1 M, determinando potenziometricamente il punto finale (2.2.20) al primo punto di flesso.
1 mL di acido perclorico 0,1 M equivale a 61,1 mg di C33H34N6O6.
IMPURITÀ
Impurezze specificate: A, B, F, G, H.
Altre impurezze rilevabili (le seguenti sostanze, se presenti a un livello sufficiente, sarebbero rilevate da uno o dall'altro dei test della monografia. Sono limitate dal criterio generale di accettazione per altre/impurezze non specificate e/o dalla monografia generale Sostanze per uso farmaceutico (2034). Non è quindi necessario identificare queste impurezze per dimostrare la conformità. Vedere anche 5.10. Controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico): C, D, E, I.
A. etil 2-etossi-1-[[2′-(1H-tetrazolo-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazolo-7-carbossilato,
B. (1RS)-1-[[(cicloesilossi)carbonil]ossi]etil 2-osso-3-[[2′-(1H-tetrazolo-5-il)bifenil-4-il]metil]-2,3-diidro-1H-benzimidazolo-4-carbossilato,
C. (1RS)-1-[[(cicloesilossi)carbonil]ossi]etil 3-[[2′-(1-etil-1H-tetrazolo-5-il)bifenil-4-il]metil]-2-osso-2,3-diidro-1H-benzimidazolo-4-carbossilato,
D. (1RS)-1-[[(cicloesilossi)carbonil]ossi]etil 3-[[2′-(2-etil-2H-tetrazolo-5-il)bifenil-4-il]metil]-2-osso-2,3-diidro-1H-benzimidazolo-4-carbossilato,
E. (1RS)-1-[[(cicloesilossi)carbonil]ossi]etil 2-etossi-1-[[2′-(1-etil-1H-tetrazolo-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazolo-7-carbossilato,
F. (1RS)-1-[[(cicloesilossi)carbonil]ossi]etil 2-etossi-1-[[2′-(2-etil-2H-tetrazolo-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazolo-7-carbossilato,
G. 2-etossi-1-[[2′-(1H-tetrazolo-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazolo-7-acido carbossilico (candesartan),
H. (1RS)-1-[[(cicloesilossi)carbonil]ossi]etil 2-etossi-1-[[2′-[1-(trifenilmetil)-1H-tetrazolo-5-il]bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazolo-7-carbossilato
(N-tritilcandesartan),
I. metil 2-etossi-1-[[2′-(1H-tetrazolo-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazolo-7-carbossilato.