Cilastatina sodica
C16H25N2NaO5S 380,44
Acido 2-eptenoico, 7-[(2-ammino-2-carbossietil)tio]-2-[[(2,2-dimetilciclopropil)carbonil]ammino]-, sale monosodico, [R-[R*,S*-(Z)]]-.
Sodio (Z)-7-[[(R)-2-ammino-2-carbossietil]tio]-2-[(S)-2,2-dimetilciclopropancarbossammido]-2-eptenoato [81129-83-1].
» La Cilastatina Sodica contiene non meno del 98,0% e non più del 101,5% di C16H25N2NaO5S, calcolato su base anidra e priva di solventi.
Imballaggio e stoccaggio- Conservare in contenitori per solidi sterili come descritto in Iniezioni 1 e conservare in un luogo fresco.
Etichettatura- Laddove è destinato all'uso nella preparazione di forme di dosaggio iniettabili, l'etichetta indica che è sterile.
Norme di riferimento USP<11>-
Sale di ammonio cilastatina USP RS
USP Endotossina RS
Identificazione-
R: Il tempo di ritenzione del picco principale della cilastatina nel cromatogramma della soluzione test, come ottenuto nel test per la purezza cromatografica, corrisponde a quello nel cromatogramma di una preparazione simile di USP Cilastatin Ammonium Salt RS.
B: Accenderne una piccola porzione su un filo di platino in una fiamma non luminosa: alla fiamma viene impartito un colore giallo intenso.
Rotazione specifica<781S>: tra +41,5 e +44,5, su base anidra e senza solventi.
Soluzione test: 10 mg per mL, in una miscela di metanolo e acido cloridrico (120:1).
Endotossine batteriche<85>- Laddove l'etichetta afferma che la Cilastatina Sodica è sterile, non contiene più di 0,17 unità di endotossina USP per mg di cilastatina.
Sterilità<71>- Laddove l'etichetta indica che la Cilastatina Sodica è sterile, soddisfa i requisiti se testata come indicato per la filtrazione su membrana nel test di sterilità del prodotto da esaminare, utilizzando 6 g di campione disciolti in 200 mL di fluido A.
pH<791>: tra 6,5 e 7,5, in una soluzione (1 su 100).
Acqua, Metodo I<921>: non più del 2,0%.
Metalli pesanti, Metodo II<231>: 0,002%.
Limite di solventi-
Soluzione standard interna- Trasferire 0,5 mL di alcool n-propilico in un matraccio tarato da 1000-mL, diluire con acqua fino al volume e mescolare.
Soluzione standard- Trasferire 2,0 mL di acetone, 0,50 mL di metanolo e 0,50 mL di ossido di mesitile in un matraccio tarato da 1000-mL, diluire con acqua a volume e mescolare. Trasferire 2,0 mL di questa soluzione e 2,0 mL di soluzione standard interna in un matraccio tarato da 10-mL, diluire con acqua fino al volume e mescolare. Questa soluzione contiene 316 µg di acetone, 79 µg di metanolo e 86 µg di ossido di mesitile per ml.
Soluzione di prova- Trasferire circa 200 mg di Cilastatina Sodica, accuratamente pesati, in un matraccio tarato da 10-mL, aggiungere 2,0 mL di soluzione standard interna e circa 5 mL di acqua e sciogliere agitando. Diluire con acqua a volume e mescolare.
Sistema cromatografico (vedi Cromatografia<621>)-Il gascromatografo è dotato di un rivelatore-a ionizzazione di fiamma e di una colonna capillare da 0,53-mm × 30-m, la cui parete interna è rivestita con una pellicola da 1,0-μm di fase liquida G16. La temperatura della colonna viene mantenuta a 50 per 2,5 minuti, quindi aumentata ad una velocità di 8 al minuto fino a 70, e mantenuta a 70 per 0,5 minuti; la temperatura della porta di iniezione viene mantenuta a 160; la temperatura del rilevatore viene mantenuta a 250; e l'elio viene utilizzato come gas di trasporto a una portata di circa 9 ml al minuto. Cromatografare la soluzione standard e registrare le risposte dei picchi come indicato nella Procedura: i tempi di ritenzione relativi sono circa 0,26 per l'acetone, 0,35 per il metanolo, 0,67 per l'alcool n-propilico e 1,0 per l'ossido di mesitile; e la deviazione standard relativa per iniezioni ripetute, determinata dai rapporti dell'area dei picchi di ciascun analita rispetto all'alcool n-propilico, non è superiore al 5,0%.
Procedura-Iniettare separatamente volumi uguali (circa 1 µL) della soluzione standard e della soluzione test nel cromatografo, utilizzando la tecnica del lavaggio con solvente (acqua); registrare i cromatogrammi; e misurare le aree dei picchi di acetone, metanolo, alcol n-propilico e ossido di mesitile. Calcolare le percentuali di acetone, metanolo e mesitilossido nella porzione di Cilastatina Sodica presa dalla formula:
(C/W)(RU / RS)
dove C è la concentrazione, in µg per mL, dell'analita appropriato nella soluzione Standard; W è la quantità, in mg, di Cilastatina Sodica prelevata per preparare la Soluzione Test; e RU e RS sono i rapporti dell'area dei picchi dell'analita corrispondente rispetto all'alcol n-propilico ottenuti rispettivamente dalla soluzione test e dalla soluzione standard. Non si trova più dell'1,0% di acetone; non si trova più dello 0,5% di metanolo; e non si trova più dello 0,4% di mesitilossido.
Purezza cromatografica-
Solvente- Usa l'acqua.
Soluzione A- Preparare una miscela di acido fosforico diluito (1 su 1000) e acetonitrile (700:300), passare attraverso un filtro avente una porosità di 0,5-μm o più fine e degassare.
Soluzione B- Utilizzare acido fosforico diluito (1 su 1000). Passare attraverso un filtro avente una porosità di 0,5-μm o più fine e degassare.
Fase mobile- Utilizzare miscele variabili di Soluzione A e Soluzione B come indicato per il sistema cromatografico. Se necessario, apportare le modifiche (vedere Idoneità del sistema in Cromatografia<621>).
Soluzione di prova- Preparare una soluzione di Cilastatina Sodica in Solvente avente una concentrazione di circa 1,6 mg per mL.
Sistema cromatografico (vedi Cromatografia<621>)-Il cromatografo liquido è dotato di un rilevatore da 210-nm e di una colonna da 4,5-mm × 25-cm contenente l'impaccamento L1. La colonna viene mantenuta ad una temperatura costante di circa 50. La portata è di circa 2 ml al minuto. Il cromatografo è programmato come segue.
Tempo
(minuti) Soluzione A
(%) Soluzione B
(%) Eluizione
0 15 85 equilibrazione
0-30 15®100 85®0 gradiente lineare Cromatografare la soluzione test e misurare le risposte di picco come indicato nella Procedura: il fattore di capacità, k¢, non è inferiore a 10; l'efficienza della colonna determinata dal picco della cilastatina non è inferiore a 3000 piatti teorici; e il fattore di scodamento non è superiore a 4,5.
Procedura- Iniettare separatamente volumi uguali (circa 20 µL) della soluzione test e del solvente nel cromatografo, registrare i cromatogrammi e misurare le aree dei picchi. Calcolare la purezza cromatografica, in percentuale, della porzione di Cilastatina Sodica assunta dalla formula:
100rC / (rT rB rA)
in cui rC è l'area del picco della cilastatina ottenuta dalla soluzione Test; rT è la somma delle aree di tutti i picchi ottenuti dalla soluzione Test; rB è la somma delle aree di tutti i picchi ottenuti dal Solvente; e rA è la risposta dell'eventuale picco di sostanze non trattenute, come l'acetone, sul fronte del solvente ottenuto dalla soluzione Test: si riscontra non meno del 98,5%. Calcolare la percentuale di ciascuna impurità nella porzione di Cilastatina Sodica presa dalla formula:
100ri / (rT rB rA)
in cui ri è l'area del picco per ciascuna impurità nel cromatogramma ottenuto dalla soluzione Test e gli altri termini sono come definiti sopra: non si trova più dello 0,5% di ogni singola impurità.
Analisi- Trasferire circa 300 mg di Cilastatina Sodica, accuratamente pesati, in un becher adatto, aggiungere 30 mL di metanolo e sciogliere agitando. Aggiungere 5 mL di acqua e titolare potenziometricamente con acido cloridrico 0,1 N fino a un pH di circa 3. Successivamente titolare con idrossido di sodio 0,1 N finché non vengono osservati tre punti di flesso. Calcolare la differenza del titolo, in ml, tra il primo e il terzo punto di flesso. Ogni mL di idrossido di sodio 0,1 N equivale a 19,022 mg di C16H25N2NaO5S.