Cilostazolo
C20H27N5O2 369,46
2(1H)-chinolinone, 6-[4-(1-cicloesil-1H-tetrazolo-5-il)butossi]-3,4-diidro-.
6-[4-(1-cicloesil-1H-tetrazolo-5-il)butossi]-3,4-diidrocarbostiril [73963-72-1]; UNII:N7Z035406B.
» Il cilostazolo contiene non meno del 98,0% e non più del 102,0% di C20H27N5O2, calcolato su base essiccata.
Imballaggio e conservazione-Conservare in contenitori stretti e conservare a temperatura ambiente.
NORME DI RIFERIMENTO USP<11>-
USP Cilostazolo RS
Composto A RS correlato al cilostazolo USP
6-idrossi-3,4-diidro-1H-chinolina-2-one.
C9H9NO2 163,17
Composto B RS correlato al cilostazolo USP
6-[4-(1-cicloesil-1H-tetrazolo-5-il)-butossi]-1H-chinolina-2-one.
C20H25N5O2 367,45
Composto C RS correlato al cilostazolo USP
1-(4-(1-cicloesil-1H-tetrazolo-5-il)butile)-6-(4-(1-cicloesil-1H-tetrazolo-5-il)butossi)-3,4-diidrochinolina-2(1H)-one.
C31H45N9O2 575,75
Identificazione-
Cambia in:
A: Test di identificazione spettroscopica<197>, spettroscopia a infrarossi: 197K (CN 1-maggio-2020).
B: Il tempo di ritenzione del picco principale nel cromatogramma della preparazione del test corrisponde a quello nel cromatogramma della preparazione standard, come ottenuto nel test.
Perdita all'essiccazione<731>-Essiccarlo a 110° per 3 ore: perde non più dello 0,3% del suo peso.
Residuo alla combustione<281>: non più dello 0,1%.
Cloruro<221>-
Soluzione test - Sciogliere 0,5 g di cilostazolo in 40 ml di dimetilformammide, aggiungere 6 ml di acido nitrico diluito e dimetilformammide per ottenere 50 ml.
Soluzione di controllo-A 0,25 ml di acido cloridrico 0,01 M aggiungere 6 ml di acido nitrico e dimetilformammide diluiti per ottenere 50 ml.
Procedura-Aggiungere 1 ml di nitrato d'argento TS alla soluzione Test e alla soluzione di Controllo, mescolare bene e lasciare riposare per 5 minuti, proteggendo dalla luce solare diretta. Confrontare l'opalescenza sviluppata in entrambe le soluzioni su uno sfondo nero guardando verso il basso o trasversalmente. L'opalescenza sviluppata nella soluzione Test non è superiore a quella della soluzione Controllo (0,018%).
Composti correlati-
Diluente, Soluzione A, Soluzione B, Fase mobile, Soluzione di idoneità del sistema e Sistema cromatografico-Procedere come indicato nel dosaggio.
Soluzione standard - Sciogliere quantità accuratamente pesate di USP Cilostazol RS e USP Cilostazol Related Compound C RS in acetonitrile, con sonicazione se necessario, per ottenere una soluzione con concentrazioni note di circa 0,5 mg per mL di ciascun componente. Trasferire 4 mL di questa soluzione in un recipiente volumetrico da 10-mL e diluire con acqua fino al volume. Diluire ulteriormente questa soluzione, se necessario, gradualmente, con Diluent per ottenere una soluzione avente concentrazioni note di circa 0,4 µg per mL di ciascun componente.
Soluzione in esame-Trasferire circa 20 mg di Cilostazolo, accuratamente pesati, in un recipiente volumetrico da 50-mL, sciogliere in 20 mL di acetonitrile, se necessario con sonicazione. Diluire con acqua a volume e mescolare.
Procedura-Iniettare separatamente volumi uguali (circa 20 µL) della soluzione standard e della soluzione test nel cromatografo, registrare i cromatogrammi e misurare le risposte per i picchi principali. Calcolare la percentuale di composto C correlato al cilostazolo con la formula:
0.1(Cs /CT )(ru /rs )
in cui Cs è la concentrazione, in µg per mL, del composto C correlato al cilostazolo nella soluzione standard; CT è la concentrazione, in mg
per ml, di Cilostazolo nella soluzione Test; ru è la risposta di picco per il composto C correlato al cilostazolo ottenuto dalla soluzione test;
e rs è la risposta di picco per il composto C correlato al cilostazolo ottenuto dalla soluzione standard. Calcolare la percentuale dell'altro
impurità con la formula:
0,1(1/F)(Cs /CT )(ru/rs )
in cui F è il fattore di risposta relativo della Tabella 1; Cs è la concentrazione, in µg per mL, di cilostazolo nella soluzione Standard; La TC lo è
la concentrazione, in mg per mL, di cilostazolo nella soluzione Test; ru è la risposta di picco per qualsiasi altra impurità ottenuta dal test
soluzione; e rs è la risposta di picco per il cilostazolo ottenuta dalla soluzione standard.
Tabella 1
Nome Tempo di ritenzione relativo Fattore di risposta relativo (F) Limite (%)
Composto A correlato al cilostazolo 0,2 1,7 0,1
Composto correlato al cilostazolo B 0,9 0,58 0,1
Cilostazolo 1,0 1,0 -
Composto correlato al cilostazolo C 1.9 - 0,1
Qualsiasi altra impurità individuale - 1,0 0,1
1 6-idrossi-3,4-diidro-1H-chinolina-2-one
2 6-[4-(1-Cicloesil-1H-tetrazolo-5-il)-butossi]-1H-chinolina-2-one
3 1-(4-(5-cicloesil-1H-tetrazolo-1-il)butil)-6-(4-(1-cicloesil-1H-tetrazolo-5-il)butossi)-3,4-diidrochinolina-2(1H)-one
Oltre a non superare i limiti per le impurità nella Tabella 1, non si trova più dello 0,4% delle impurità totali.
Analisi-
Diluente-Utilizzare una miscela di acqua e acetonitrile (60:40).
Soluzione A-Utilizzare una miscela di acqua e acetonitrile (70:30).
Soluzione B-Utilizzare una miscela di acqua e acetonitrile (50:50).
Fase mobile-Utilizzare miscele variabili di Soluzione A e Soluzione B come indicato per il sistema cromatografico. Apportare modifiche se
necessario (vedere Idoneità del sistema in Cromatografia<621>).
Soluzione adatta al sistema-Preparare una soluzione nel diluente avente concentrazioni note di circa 0,05 mg per ml ciascuna di cilostazolo USP
RS, Composto A RS correlato al cilostazolo USP e Composto B RS correlato al cilostazolo USP.
Preparazione standard: sciogliere una quantità accuratamente pesata di USP Cilostazol RS in acetonitrile, con sonicazione se necessario, per
ottenere una soluzione avente una concentrazione nota di circa 1,0 mg per mL. Trasferire 4 mL di questa soluzione in un §ask volumetrico da 10-mL,
e diluire con acqua a volume. Diluire ulteriormente questa soluzione con Diluent per ottenere una soluzione avente una concentrazione nota di circa
0,04 mg per ml.
Preparazione del test-Trasferire circa 20 mg di cilostazolo, accuratamente pesati, in un matraccio tarato da 50-mL, sciogliere in 20 mL di acetonitrile, sonicare se necessario, diluire con acqua a volume e mescolare. Trasferire 1 mL di questa soluzione in un matraccio tarato da 10-mL, diluire con Diluent fino al volume e mescolare.
Sistema cromatografico (vedi CROMATOGRAFIA<621>)-Il cromatografo liquido è dotato di un rivelatore da 254-nm e un sensore da 4,6-mm ×
Colonna da 10-cm che contiene un impaccamento L7 da 3,5-μm. La portata è di circa 1,0 ml al minuto. La temperatura della colonna viene mantenuta a 40°. Il cromatografo è programmato come segue.
Tempo (minuti) Soluzione A (%) Soluzione B (%) Eluizione
0–6,5 100→50 0→50 gradiente lineare
6,5–10 50→0 50→100 gradiente lineare
10–20 0 100 isocratico
20–20.1 0→100 100→0 gradiente lineare
20.1–28 100 0 ri-equilibrio
Cromatografare la soluzione di idoneità del sistema, identificare i componenti utilizzando la Tabella 1 e registrare le risposte di picco come indicato
Procedura: la risoluzione, R, tra il composto B correlato al cilostazolo e il cilostazolo non è inferiore a 3,0; il fattore di scodamento per il picco del cilostazolo non è superiore a 2,0; e la deviazione standard relativa per le iniezioni ripetute non è superiore al 2,0%.
Procedura-Iniettare separatamente volumi uguali (circa 20 µl) della preparazione dello standard e della preparazione del test nel cromatografo, registrare i cromatogrammi e misurare le risposte per i picchi principali. Calcolare la quantità, in mg, di
C20H27N5O2 nella porzione di Cilostazolo assunta dalla formula:
500C(ru/rs)
dove C è la concentrazione, in mg per mL, di cilostazolo nella preparazione Standard; e ru e rs sono le risposte di picco ottenute rispettivamente dalla preparazione del test e dalla preparazione dello standard.