D-Sorbitolo (CAS: 50-70-4) Metodo di test EP8.7
D-Glucitolo (D-sorbitolo).
Contenuto: dal 97,0% al 102,0% (sostanza non idratata).
PERSONAGGI
Aspetto: polvere bianca o quasi bianca, cristallina.
Solubilità: molto solubile in acqua, praticamente insolubile in etanolo (96%).
Mostra polimorfismo (5.9).
dentificazione
Prima identificazione: A.
Seconda identificazione: B, C, D
A. Esaminare i cromatogrammi ottenuti nel test.
Risultati: il picco principale nel cromatogramma ottenuto con la soluzione di prova è simile per tempo di ritenzione e dimensioni al picco principale nel cromatogramma ottenuto con la soluzione di riferimento (a).
B. Sciogliere 0,5 g riscaldando in una miscela di 0,5 mL di piridina Rand 5 mL di anidride acetica R. Dopo 10 minuti versare la soluzione in 25 mL di acqua Rand lasciare riposare in acqua ghiacciata per 2 ore. Il precipitato, ricristallizzato da un piccolo volume di etanolo (96%) R ed essiccato sotto vuoto, si scioglie (2.2.14) a una temperatura compresa tra 98 ℃ e 104 ℃.
C. Cromatografia su strato sottile (2.2.27).
Soluzione di prova. Sciogliere 25 mg della sostanza da esaminare in acqua R e diluire a 10 mL con lo stesso solvente.
Soluzione di riferimento (a). Sciogliere 25 mg di sorbitolo CRS in acqua R e diluire a 10 mL con lo stesso solvente.
Soluzione di riferimento (b). Sciogliere 25 mg di mannitolo CRS e 25 mg di sorbitolo CRS in acqua R e diluire a 10 mL con lo stesso solvente.
Piastra: piastra G gel di silice TLC R.
Fase mobile: acqua R, acetato di etile R, propanolo R (10:20:70V/V/V).
Applicazione: 2μL
Sviluppo: su un percorso di 17cm
Essiccazione: all'aria.
Rilevazione: spray con soluzione di acido 4-amminobenzoico R; asciugare in corrente d'aria fredda fino alla rimozione dell'acetone; riscaldare a 100 ℃ per 15 minuti; lasciare raffreddare e spruzzare con una soluzione di 2 g/l di periodato di sodio R; asciugare in corrente d'aria fredda; riscaldare a 100 ℃ per 15 minuti.
Idoneità del sistema: soluzione di riferimento (b):
– il cromatogramma mostra 2 punti chiaramente separati.
Risultati: la macchia principale nel cromatogramma ottenuto con la soluzione in esame è simile per posizione, colore e dimensione alla macchia principale nel cromatogramma ottenuto con la soluzione di riferimento (a).
D. Rotazione ottica specifica (2.2.7): da +4,0 a +7,0 (sostanza anidra).
Sciogliere 5,00 g della sostanza da esaminare e 6,4 g di tetraborato disodico R in 40 mL di acqua R. Lasciare riposare per 1h, agitando di tanto in tanto, e diluire a 50,0 mL con acqua R. Filtrare se necessario.
PROVE
Aspetto della soluzione. La soluzione è limpida (2.2.1) e incolore (2.2.2, Metodo II).
Sciogliere 5 g in acqua R e diluire a 50 mL con lo stesso solvente.
Conduttività (2.2.38): massimo 20 μS·cm−1
Sciogliere 20,0 g in acqua priva di anidride carbonica R preparata da acqua distillata R e diluire a 100,0 mL con lo stesso solvente. Misurare la conduttività della soluzione agitando delicatamente con un agitatore magnetico.
Zuccheri riduttori: massimo 0,2%, espressi in glucosio equivalente.
Sciogliere 5,0 g in 6 mL di acqua Rcon l'aiuto di calore dolce. Raffreddare e aggiungere 20 ml di soluzione cupri-citric R e alcune perle di vetro. Riscaldare in modo che l'ebollizione inizi dopo 4 minuti e mantenere l'ebollizione per 3 minuti. Raffreddare rapidamente e aggiungere 100 mL di una soluzione al 2,4% V/V di acido acetico glaciale R e 20,0 mL di iodio 0,025 M. Sotto agitazione continua, aggiungere 25 mL di una miscela di 6 volumi di acido cloridrico R e 94 volumi di acqua R e, quando il precipitato si è sciolto, titolare l'eccesso di iodio con tiosolfato di sodio 0,05 M utilizzando come indicatore 1 mL di soluzione di amido R, aggiunta verso la fine della titolazione. Sono necessari non meno di 12,8 ml di tiosolfato di sodio 0,05 M.
Sostanze correlate. Cromatografia liquida(2.2.29).
Soluzione di prova. Sciogliere 5,0 g della sostanza da esaminare in 20 mL di acqua R e diluire a 100,0 mL con lo stesso solvente.
Soluzione di riferimento (a). Sciogliere 0,50 g di sorbitolo CRS in 2 mL di acqua R e diluire a 10,0 mL con lo stesso solvente.
Soluzione di riferimento (b). Diluire 2,0 ml della soluzione di prova a 100,0 ml con acqua R.
Soluzione di riferimento (c). Diluire 5,0 mL della soluzione di riferimento (b) a 100,0 mL con acqua R.
Soluzione di riferimento (d). Sciogliere 0,5 g di sorbitolo R e 0,5 g di mannitolo R (impurità A) in 5 mL di acqua R e diluire a 10,0 mL con lo stesso solvente.
Colonna:
–dimensione: l=0,3 m, Ø=7,8 mm
–fase stazionaria: resina a scambio cationico forte (forma calcio) R (9 μm);
–temperatura: 85±1°C
Fase mobile: acqua degasata R.
Portata: 0,5 ml/min
Rilevazione: rifrattometro mantenuto a temperatura costante (es. 35 °C).
Iniezione: 20μL della soluzione di prova e delle soluzioni di riferimento (b) (c) e (d)
Tempo di esecuzione: doppio del tempo di ritenzione del sorbitolo.
Ritenzione relativa con riferimento al sorbitolo (tempo di ritenzione = circa 27 min): impurità C = circa 0,6; impurità A = circa 0,8; impurità B = circa 1,1.
Idoneità del sistema: soluzione di riferimento (d):
–risoluzione: minimo 2,0 tra i picchi dovuti all'impurezza A e al sorbitolo.
Limiti:
–qualsiasi impurità: per ciascuna impurezza, non più dell'area del picco principale nel cromatogramma ottenuto con la soluzione di riferimento (b) (2 %);
–totale: non più di 1,5 volte l'area del picco principale nel cromatogramma ottenuto con la soluzione di riferimento (b) (3 %);
–limite di ignorabilità: l'area del picco principale nel cromatogramma ottenuto con la soluzione di riferimento (c) (0,1 %).
Piombo (2.4.10): massimo 0,5 ppm.
Nichel (2.4.15): massimo 1 ppm.
Sciogliere la sostanza da esaminare in 150,0 ml della miscela di solventi prescritta.
Acqua (2.5.12): massimo 1,5 %, determinato su 1,00 g. Utilizzare una miscela di 1 volume di formammide R e 2 volumi di metanolo anidro R come solvente.
Contaminazione microbica
Se destinati all'uso nella produzione di preparati parenterali:
– TAMC: criterio di accettazione 102CFU/g (2.6.12).
Se non destinati all'uso nella produzione di preparazioni parenterali:
– TAMC: criterio di accettazione 103CFU/g (2.6.12);
– TYMC: criterio di accettazione 102CFU/g (2.6.12);
–assenza di Escherichia coli (2.6.13);
–assenza di Salmonella (2.6.13).
Endotossine batteriche (2.6.14). Se destinati all'uso nella produzione di preparazioni parenterali senza un'ulteriore procedura adeguata per la rimozione delle endotossine batteriche:
– meno di 4 UI/g per le preparazioni parenterali aventi una concentrazione inferiore a 100 g/L di sorbitolo
– inferiore a 2,5 UI/g per le preparazioni parenterali aventi una concentrazione di 100 g/L o più di sorbitolo
SAGGIO
Cromatografia liquida (2.2.29) come descritta nel test per le sostanze correlate con la seguente modifica.
Iniezione: soluzione di prova e soluzione di riferimento (a).
Calcolare il contenuto percentuale di D-sorbitolo dal contenuto dichiarato di sorbitolo CRS.
ETICHETTATURA
L'etichetta recita:
– ove applicabile, la concentrazione massima di endotossine batteriche;
– se del caso, che la sostanza è idonea all'uso nella fabbricazione di preparati parenterali.
IMPURITÀ
A. D-mannitolo,
B. D-iditolo,
C. 4-O-α-D-glucopiranosil-D-glucitolo (D-maltitolo).

Metodo di test USP D-sorbitolo (CAS: 50-70-4).
DEFINIZIONE
Sorbitolo contiene NLT 91,0% e NMT 100,5% di D-sorbitolo, calcolato su base anidra. Le quantità di zuccheri totali, altri alcoli polivalenti e qualsiasi anidride di esitolo, se rilevate, non sono incluse nei requisiti, né nella quantità calcolata in Altre impurità nelle Avvertenze generali.
IDENTIFICAZIONE
•A.
Soluzione campione: 1 g di sorbitolo in 75 mL di acqua
Analisi: trasferire 3 ml di soluzione campione in una provetta da 15 cm, aggiungere 3 ml di soluzione di catecolo appena preparata (1 su 10) e mescolare. Aggiungere 6 mL di acido solforico, quindi riscaldare delicatamente la provetta su una fiamma per 30 s.
• B. Il tempo di ritenzione del picco principale della soluzione campione corrisponde a quello della soluzione standard, come ottenuto nel test.
SAGGIO
• PROCEDURA
Fase mobile: utilizzare acqua degasata.
Soluzione di idoneità del sistema: preparare una soluzione contenente 4,8 mg/g di ciascun sorbitolo RS USP e mannitolo
Soluzione standard: 4,8 mg/g di sorbitolo RS USP
Soluzione campione: sciogliere 0,10 g di sorbitolo in acqua e diluire con acqua a 20 g. Registrare il peso della soluzione finale e mescolare accuratamente.
Sistema cromatografico
(Vedere Cromatografia<621>, Idoneità del sistema.)
Modalità:LC
Rivelatore: indice di rifrazione
Colonna: 7,8-mm x 10-cm; imballaggio L34
Temperatura
Colonna: 50±2°
Rivelatore: 35°
Portata: 0,7 ml/min
Dimensione dell'iniezione: 10 μL
Idoneità del sistema
Campioni: soluzione di idoneità del sistema e soluzione standard [NOTA - I tempi di ritenzione relativi per mannitolo e sorbitolo sono rispettivamente circa 0,6 e 1,0.]
Requisiti di idoneità
Risoluzione: NLT 2.0 tra sorbitolo e mannitolo, soluzione di idoneità del sistema
Deviazione standard relativa: NMT 2,0%, Soluzione standard
Analisi
Campioni: soluzione standard e soluzione campione
Calcolare la percentuale, su base anidra, di D-sorbitolo nella porzione di Sorbitolo prelevata:
Risultato = (rU/rS) x (CS/CU) x (100/(100 -W)) x 100
rU= risposta di picco dalla soluzione campione
rS= risposta di picco dalla soluzione Standard
CS= concentrazione di sorbitolo RS USP nella soluzione standard (mg/g)
CU= concentrazione di sorbitolo nella soluzione campione (mg/g)
W= percentuale ottenuta nel test per la Determinazione dell'Acqua
Criteri di accettazione: 91,0%–100,5% su base anidra
IMPURITÀ
• LIMITE DI NICKE
Soluzione campione: sciogliere 20,0 g di sorbitolo in acido acetico diluito e diluire con acido acetico diluito a 150 mL.
Soluzione in bianco: 150 mL di acido acetico diluito
Soluzioni standard: preparare tre soluzioni aggiungendo 0,5, 1,0 e 1,5 mL di soluzione standard di nichel TS a 20,0 g di sorbitolo disciolto in acido acetico diluito e diluire con lo stesso solvente a 150 mL.
Condizioni strumentali
(Vedi Spettrofotometria e luce-Diffusione<851>)
Modalità: Spettrofotometria di assorbimento atomico
Lunghezza d'onda analitica: 232,0 nm
Lampada: nichel cavo-catodo
Fiamma: aria-acetilene
Analisi
Campioni: soluzioni standard e soluzione campione
A ciascun campione aggiungere 2,0 mL di una soluzione satura di pirrolidineditiocarbammato di ammonio (contenente 10 g/L di pirrolidineditiocarbammato di ammonio) e 10,0 mL di metilisobutilchetone e agitare per 30 s. Proteggere dalla luce intensa. Lasciare che i due strati si separino e utilizzare lo strato di metilisobutilchetone. Impostare lo strumento su zero utilizzando lo strato organico della soluzione del bianco.
Determinare contemporaneamente le assorbanze dello strato organico dai campioni almeno tre volte ciascuno. Registrare la media delle letture costanti per ciascuna delle soluzioni standard e per la soluzione campione. Tra ogni misurazione, aspirare lo strato organico dalla soluzione del Bianco e accertarsi che la lettura ritorni a zero. Tracciare le assorbanze delle soluzioni standard e della soluzione campione rispetto alla quantità aggiunta di nichel.
Estrapola la linea che unisce i punti sul grafico fino a incontrare l'asse di concentrazione. La distanza tra questo punto e l'intersezione degli assi rappresenta la concentrazione di nichel nella soluzione campione.
Criteri di accettazione: NMT 1 ppm
• RESIDUE ALL'ACCENSIONE<281>: NMT 0,1%, determinato su una porzione da 1,5 g
RIDURRE GLI ZUCCHERI
[NOTA-L'importo determinato in questo test non è incluso nell'importo calcolato in Altre impurità nelle Avvisi generali.]
Soluzione campione: sciogliere 3,3 g di sorbitolo in 3 mL di acqua con l'aiuto di una fiamma dolce. Raffreddare e aggiungere 20,0 ml di citrato rameico TS e alcune perle di vetro. Riscaldare in modo che l'ebollizione inizi dopo 4 minuti e mantenere l'ebollizione per 3 minuti. Raffreddare rapidamente e aggiungere 40 mL di acido acetico diluito, 60 mL di acqua e 20,0 mL di iodio 0,05 N VS. Sotto agitazione continua, aggiungere 25 mL di una miscela di 6 mL di acido cloridrico e 94 mL di acqua.
Analisi: quando il precipitato si è sciolto, titolare l'eccesso di iodio con tiosolfato di sodio 0,05 N VS utilizzando 2 ml di amido TS, aggiunto verso la fine della titolazione, come indicatore.
Criteri di accettazione: sono necessari NLT 12,8 mL di tiosolfato di sodio 0,05 N VS, corrispondenti a NMT 0,3% di zuccheri riducenti, come glucosio
• CLORURO E SOLFATO, Cloruro<221>(se etichettato per l'uso nella preparazione di forme di dosaggio parenterali)
Campione: 1,5 g
Criteri di accettazione: il campione non mostra più cloruro di quello corrispondente a 0,10 mL di acido cloridrico 0,020 N (NMT 0,0050%).
• CLORURO E SOLFATO, Solfato<221>(se etichettato per l'uso nella preparazione di forme di dosaggio parenterali)
Campione: 1,0 g
Criteri di accettazione: il campione non mostra più solfato di quanto corrisponde a 0,10 mL di acido solforico 0,020 N (NMT 0,01%).
TEST SPECIFICI
• TEST DI NUMERO MICROBICO<61>e TEST PER MICROORGANISMI SPECIFICI<62>: il conteggio aerobico totale utilizzando il metodo su piastra è NMT 1000 cfu/g e il conteggio totale combinato di muffe e lieviti è NMT 100 cfu/g
• PH<791>: 3,5-7,0, in una soluzione al 10% (p/p) in acqua priva di anidride carbonica-
• DETERMINAZIONE DELL'ACQUA, Metodo I<921>: NMT 1,5%
CHIAREZZA E COLORE DELLA SOLUZIONE (se etichettato per l'uso nella preparazione di forme di dosaggio parenterali)
Campione: 10,0 g
Analisi: sciogliere il campione in 100,0 ml di acqua priva di anidride carbonica.
Criteri di accettazione: La soluzione è limpida e incolore.
• TEST DELLE ENDOTOSINE BATTERICHE<85>(se etichettato per l'uso nella preparazione di forme di dosaggio parenterali): NMT 4 unità di endotossina USP/g per forme di dosaggio parenterali aventi una concentrazione inferiore a 100 g/l di sorbitolo e NMT 2,5 unità di endotossina USP/g per forme di dosaggio parenterali aventi una concentrazione di 100 g/l o più di sorbitolo.
REQUISITI AGGIUNTIVI
• IMBALLAGGIO E CONSERVAZIONE: Conservare in contenitori ben chiusi. Non sono specificati requisiti di archiviazione.
• ETICHETTATURA: il sorbitolo destinato all'uso nella preparazione di forme di dosaggio parenterali è così etichettato.
NORME DI RIFERIMENTO USP<11>
USP Endotossina RS
USP sorbitolo RS